Het is het jaar 1347 en een ramp dreigt zich te voltrekken. De Zwarte Dood heeft ons continent bereikt en na een aantal jaren is een groot deel van de bevolking in Europa en Noord-Afrika overleden. In Rattus vestigen de spelers zich in verschillende gebieden in Europa en Noord-Afrika, terwijl de pest zich blijft verspreiden.

Tijdens het spel krijgen de spelers hulp van de verschillende klassen uit de middeleeuwen. De boeren zorgen voor groei van de bevolking, de wijze monniken zorgen ervoor dat de ratten wegblijven, de rijke koopmannen vluchten wanneer de pest in de buurt komt, de oorlogsvoering van de ridders verspreidt de pest naar nieuwe gebieden, de heksen controleren de verspreiding met behulp van magie en hekserij, terwijl de koningen de plaag voorkomen door in versterkte paleizen te verblijven. De pest maakt echter geen onderscheid. Als de ratten komen, is niemand veilig. Wanneer de pestepidemie zich terugtrekt en het spel eindigt, wint de speler die zijn bevolking het best in leven heeft kunnen houden.

In Rattus Big Box speel je door het uitgebreide bord niet alleen in Europa, maar ook in Afrika. Daarnaast bevat Rattus Big Box de Pied Piper uitbreiding, de Africanus uitbreiding, de Academius uitbreiding en de splinternieuwe uitbreiding Guilds and Inns. Alsof dat allemaal niet genoeg is, bevat de Rattus Big Box ook nog een bonusmodule. Omdat alle uitbreidingen met elkaar kunnen worden gecombineerd, kan Rattus op eindeloos veel manieren worden gespeeld.