Si tratta della scena biblica conosciuta come "La Strage degli Innocenti".
Quando il Re romano Erode il Grande, ai tempi della nascita di Gesù, ordinò l'uccisione di tutti i neonati maschi ebrei per assicurarsi di eliminare il nuovo re, il messia, del quale era stato avvertito. Di fronte a questo evento, il padre adottivo di Gesù, Giuseppe, prese Maria e il bambino e fuggirono in Egitto.
Secondo il racconto, Betlemme fu decimata estremamente, uccidendo tutti i bambini maschi fino a 2 anni.

L'esecuzione dell'opera è impeccabile; le anatomie, il movimento e la carica emotiva dei personaggi sono a un livello sublime ed è considerata una delle pitture più perfette della storia. Questa ultima affermazione è supportata dal prezzo che l'opera ha raggiunto nel 2001, il più alto fino a quella data per un quadro pre-impressionista: 49,5 milioni di sterline, battuto all'asta da Sotheby's a Londra.